Biomaterials：北京大学郭传斌/韩建民/戴慧团队研究发现一种可生物降解的镁合金通过白细胞介素 10 依赖性巨噬细胞免疫调节促进骨膜下成骨

创伤、手术和全身性疾病经常导致不可逆的骨质流失，这总是导致严重的痛苦和相当大的经济压力。传统的成骨生物材料，如钛基金属，缺乏有效的成骨能力，需要二次手术才能去除。基于聚合物的植入物和有机/无机杂化材料由于其生物相容性而被广泛用于骨软骨修复。然而，这些材料通常表现出足够的机械强度，使其不适合涉及高机械负载的应用。作为一种有前途的替代品，可生物降解镁（Mg）基金属因其可调节的降解速率、良好的生物相容性、适当的机械强度和显着的成骨潜力而越来越受欢迎。　

高降解率在一定程度上阻碍了镁基合金的应用。净化、涂层和合金化都是可以降低镁基金属降解率的方法。在 Mg 合金中添加锌（Zn）元素可以有效提高机械强度和耐腐蚀性。此外，少量添加稀土元素，如钇（Y）可以提高冲击韧性，钕（Nd）可以调节第二相的性质和形貌，从而进一步提高耐腐蚀能力。最近，Mg-2.0%Zn-0.5%Y-0.5%Nd显示出良好的耐腐蚀性，并已用于心血管支架应用[14,15]。然而，Mg 基金属是否有助于显着的垂直骨增强和原位骨再生仍需要进一步探索。此外，镁基植入物的降解产物与周围生物组织之间的潜在相互作用机制也需要完全阐明，这对成骨功效至关重要。

骨膜衍生干细胞（PDSC）介导的骨膜下成骨是修复骨缺损的重要途径，其骨折修复的再生潜力高于骨髓间充质干细胞（BMSC）.相关研究证实，基于 Mg 的植入物可以促进外周皮质骨背根神经节（DRG）中神经元降钙素基因相关多肽（CGRP）的释放，通过增强 PDSCs 的成骨分化来促进大鼠骨折的愈合。然而，除了神经细胞介导的成骨微环境调节外，许多其他类型的细胞，如微环境中的免疫细胞，也可以在调节 PDSCs 的成骨中发挥重要作用。受 Mg 合金降解产物影响的 PDSCs 复杂的骨膜下成骨机制尚未完全阐明。

成骨和免疫之间的相互作用，特别是在骨膜下区域，对骨再生至关重。特定的细胞亚群，特别是巨噬细胞，通过分泌骨诱导因子被认为是生物材料重塑和免疫介导的骨再生的关键参与者。多项研究表明，能够输送 Mg 的生物材料2+可以调节免疫微环境并促进成骨。然而，镁基金属的降解微环境的复杂性超出了单纯的镁补充剂。控制骨免疫微环境的复杂机制，尤其是在 PDSCs 成骨中，尚未得到充分研究。

相关研究

2025年1月24日，北京大学郭传斌、韩建民、戴慧共同通讯在Biomaterials 上在线发表题为“A biodegradable magnesium alloy promotes subperiosteal osteogenesis via interleukin-10-dependent macrophage immunomodulation”的研究论文。该研究在小鼠股骨中植入了MgZnYNd镁合金棒，促进大量骨膜下新骨形成，并调控骨免疫调节。其中，巨噬细胞被吸引到骨膜下新骨区，是骨再生最重要的调节细胞。　　

本研究的关键假设是 MgZnYNd 合金可以调节骨免疫微环境和巨噬细胞极化，巨噬细胞分泌有助于 PDSC 介导的骨膜下成骨的关键细胞因子。在这项研究中，通过体内和体外实验全面分析了骨免疫微环境的改变。首先，将合成的 MgZnYNd 合金植入小鼠股骨中，以探索它们对垂直骨增强的影响。然后，采用多色流式细胞术和多重免疫荧光染色来识别成骨微环境中的关键调节细胞，并利用多组学方法深入分析相互作用机制。最后，探索了 MgZnYNd 合金的新型临床应用，并研究了其对大鼠和兔子牙槽嵴保留的影响，这是垂直骨增强的经典应用场景。

研究结果验证了镁合金可以通过以巨噬细胞分泌 IL-10 为中心的先天免疫调节通路，激活骨膜干细胞中的 JAK1-STAT3 通路和以 Periostin为中心的成骨相关基因的高表达来促进骨膜下成骨，从而实现垂直骨增强和部位保留。　

研究结果

本次研究提供了一种具有免疫调节和促成骨能力的 MgZnYNd 合金促进垂直骨增强的新解决方案，深入研究了 Mg 合金诱导的骨免疫微环境的机制以及巨噬细胞与 PDSC 之间的相互作用。

研究通过利用多色免疫荧光和流式细胞术并显示出广泛的免疫景观，显着推动了免疫学中 Mg 基金属的研究。F4/80 和 CD206 双阳性巨噬细胞被确定为镁合金诱导的最重要的免疫调节细胞，体内的免疫荧光和流式细胞术数据支持它们数量增加。

转录组学和随后的验证实验表明，巨噬细胞上调 IL-10（一种关键的 M2 巨噬细胞分泌蛋白）以发挥免疫调节和成骨作用。此外，我们的巨噬细胞耗竭实验和 IL-10 中和实验进一步验证了 M2 巨噬细胞的关键作用。体外实验还表明，Mg 合金与巨噬细胞共培养可诱导 M2 极化和 IL-10 分泌。

研究还揭示了 Mg 合金诱导的 PDSCs 成骨的新机制，表明巨噬细胞衍生的 IL-10 激活 PDSCs 中的 JAK1-STAT3 通路以促进其成骨分化，多组学分析和随后的验证实验确定骨膜蛋白是这一过程中的关键调节基因。此外，我们的研究显著推进了镁金属在垂直骨增量中的转化应用，为其临床转化奠定了坚实的基础。我们的大鼠和兔子模型显示出有希望的结果，显着增加了拔牙后的骨体积并实现了内源性垂直骨增量，将其定位为传统复杂且昂贵的 GBR 生物材料和自体骨的有前途的替代品。

图：镁合金诱导骨膜下成骨示意图。镁合金诱导骨膜下成骨示意图。

尽管有令人鼓舞的发现，但这项研究存在一些应该承认的局限性。首先，市售的基于 Mg 的植入物未用作对照。其次，我们的研究主要集中在免疫学和干细胞的生物学机制上，缺乏对镁合金降解产物及其在巨噬细胞中代谢过程的详细分析。最后，将实验观察期延长至一年或更长时间将提供更全面的镁合金生物相容性和功效评价。

原文出处：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961224005271?via%3Dihub

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