Advanced Science
2025-08-15
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adv sci丨北京大学杨吉春等团队研究发现肝脏 ENTPD5 对于维持代谢稳态和促进棕色脂肪组织产热至关重要
全球糖尿病和肥胖症的患病率已达到流行水平，影响着全球数十亿成年人，并成为重大的公共卫生挑战。棕色脂肪组织 （BAT） 存在于成年人中，特别是在颈部和锁骨区域，并起着重要的代谢作用。激活 BAT 产热以增加能量消耗和改善代谢健康是对抗代谢疾病的一种有前途的策略。目前的方法包括寒冷暴露、运动、药物和饮食改变，但长期依从性和潜在的副作用限制了它们的有效性。显然，进一步研究BAT产热的调控机制将为肥胖和代谢疾病的预防和治疗提供线索。
肝脏对能量代谢至关重要，通过分泌成纤维细胞生长因子 21 等肝因子来影响脂质储存、脂肪分解、脂肪酸氧化和葡萄糖代谢，从而调节器官间串扰。同时，肝脏通过释放影响 BAT 功能的因子或神经递质参与调节产热。例如，肝源性酰基肉碱在寒冷暴露期间为 BAT 提供燃料，激活素 E 和肝因子筑紫也会影响 BAT 产热。肝源性因素也可以通过迷走神经影响产热。最近的研究表明，肝脏中三磷酸腺苷 （ATP） 产生的失调与人类和动物的肥胖和代谢疾病有关。
2025年8月15日，Advances Science上发表北京大学杨吉春、首都医科大学李晶及吉林大学Yao Haochen共同通讯，名为“Hepatic ENTPD5 Is Critical for Maintaining Metabolic Homeostasis and Promoting Brown Adipose Tissue Thermogenesis ”的研究论文。本文旨在确定水解肝细胞分泌的 ATP 以调节代谢稳态的酶。
所有已知的 ATP 水解酶在肝细胞中表达的外核苷三磷酸二磷酸水解酶 5 （ENTPD5） 的表达最高。ENTPD5 在脂肪变性小鼠和人肝脏中表达降低。肝脏ENTPD5过表达改善了糖脂代谢失调和肥胖，增加了棕色脂肪组织（BAT）产热作用，而肝脏ENTPD5沉默在肥胖小鼠中发挥了相反的作用。
从机制上讲，ENTPD5 将细胞外 ATP 水解为 ADP，从而激活嘌呤能受体 P2Y12，抑制糖异生和脂质沉积，抑制肾上腺髓质素（ADM）表达。肝脏 ENTPD5 抑制促进 ADM 表达和释放，以抑制 BAT 中解偶联蛋白 1 （UCP1） 的表达和产热。NAFLD 患者的肝脏 ADM 表达增加。超重或肥胖人群的血清 ADM 水平与体重指数呈正相关。肝脏ADM沉默促进肥胖小鼠BAT中UCP1的表达和产热。
总体而言，ENTPD5 介导的细胞外 ATP 水解为肝细胞 ADP 对于维持肝脏糖脂代谢和通过抑制 ADM 表达和分泌促进 BAT 产热至关重要。
研究团队发现，十种已知的ATP水解酶（包括ENTPD1-8、Ada和Nte5）的mRNA水平在小鼠肝脏和培养的原代小鼠肝细胞中普遍表达，其中ENTPD5的表达水平最高。
FFA处理后，肝细胞中的ENTPD 1，ENTPD2，ENTPD5和Ada mRNA减少（图1D）。在体内，高脂饮食（HFD）小鼠肝脏中的ENTPD4-6 mRNA减少，而db / db小鼠肝脏中的ENTPD1，ENTPD2，ENTPD5，ENTPD7和Ada mRNA减少（图1E，F）。总的来说，ENTPD5 是唯一在体内和体外持续失调的 ATP 代谢基因。ENTPD5蛋白在脂肪变性人肝脏（图1G），肥胖小鼠肝脏和培养肝细胞中减少（图1H-K）。
ENTPD5蛋白主要定位于小鼠肝细胞膜上，同时分布在人肝细胞的细胞质和膜中（图1G-J）。为了评估 ENTPD5 在代谢中的作用，构建并验证了用于过度表达或抑制它的肝细胞特异性 AAV8 亚型（图 S1A-D，支持信息）。在肝细胞中，ENTPD5过表达或抑制减少或增加脂质沉积（图1L，M）并抑制或促进糖异生（图1N），叉头盒蛋白O1（FOXO1）的一致核易位（图S1E，支持信息）。显然，ENTPD5 调节肝脏的葡萄糖和脂质代谢。
（图1）
研究团队揭示了肝脏 ENTPD5 在通过 eATP 稳态调节肝脏和整体代谢中的重要作用。ENTPD5 不仅水解 ATP，还与成纤维细胞生长因子 23 和钠依赖性磷酸盐转运蛋白 2a 相互作用，参与骨代谢等生物过程。我们的研究表明，抑制肝脏 ENTPD5 在触发肥胖和代谢紊乱的发展和进展中起着重要作用。连同之前的研究结果，我们的一系列研究已经确定了 ATP 合成、分泌和代谢在调节肝脏和整体糖脂代谢中的重要作用。
研究结果表明，ENTPD5介导的肝细胞中ATP水解通过抑制肝脏ADM表达和嘌呤能受体P2Y的分泌，在调节BAT的产热中起着重要作用12信号通路。肝脏 ENTPD5 激活 ADP-P2Y12-CaM-JNK-AP1信号通路抑制肝细胞内MECP2的转录，从而抑制ADM的表达和分泌。
此外，还证明肝脏 AP1 调节 ADM 的表达和分泌，以调节 BAT 中 UCP1 的表达和产热。循环 ADM 的减少刺激 UCP1 的表达，并通过激活转录辅因子 NONO 促进 BAT 的产热。ADM 是一种新型肝因子，可将肝脏代谢失调与 BAT 产热受损联系起来。
研究结果强烈表明，肝脏 eATP 代谢的改变在引发肥胖中起着重要作用。换句话说，肥胖可能部分源于肝细胞中eATP代谢和ADM分泌的失调。
综上所述，肝脏ENTPD5通过将eATP水解为eADP，激活P2Y，在维持糖脂代谢方面发挥着重要作用12-CaM 调节肝脏葡萄糖和脂质代谢的途径。特别是，肝脏 ENTPD5 调节 ADP-P2Y12-CaM-AP1-MECP2 通路抑制 ADM 的表达和分泌，从而调节 BAT 的产热作用。在营养过剩条件下，抑制肝脏ENTPD5会引发ADM的过度表达和分泌，抑制BAT产热，导致肥胖和代谢功能障碍（图8W）。ENTPD5-ADM 级联反应可能作为代谢紊乱与心血管风险增加之间的潜在机制联系进行介导。研究这一级联可能会揭示旨在改善代谢综合征或 2 型糖尿病患者的心血管并发症的新治疗靶点。靶向肝脏 ENTPD5-ADM 通路代表了对抗肥胖和代谢紊乱的新策略。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503603
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